美國生物學(xué)家喬治戴利曾說：如果20世紀(jì)是藥物治療時代，那么21世紀(jì)就是細胞治療的時代。
我們?nèi)梭w免疫系統(tǒng)包括: 1、免疫器官——包括脾臟、骨髓、胸腺、淋巴結(jié)、扁桃體等；2、免疫細胞——包括淋巴細胞，吞噬細胞 ；3、免疫活性物質(zhì)——包括淋巴因子、抗體、溶菌酶 。而這些的存在也是腫瘤病人進行免疫治療的基礎(chǔ)。
腫瘤免疫療法被稱為繼手術(shù)、放療、化療后的第四種腫瘤療法。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展主要是由于人體防御系統(tǒng)對癌細胞失去調(diào)節(jié)和控制，導(dǎo)致機體和腫瘤之間失去抗衡所致。因此，通過調(diào)動機體固有的免疫功能去抵御、殺傷并最終徹底消滅癌細胞。腫瘤免疫治療就是通過認為的干預(yù)、激發(fā)和調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞。迄今為止，腫瘤免疫療法已有近一個多世紀(jì)的歷史，由于近幾年在臨床實驗上取得的巨大成功，腫瘤免疫療法被《科學(xué)》雜志評為2013年十大科學(xué)突破第一位。近兩年，《細胞》、《科學(xué)》、《自然》等國際頂級期刊相繼發(fā)表多項該領(lǐng)域的突破性研究成果，制藥巨頭也不斷推出此類型的重磅療法。因此，該療法是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的研究方向，受到了學(xué)術(shù)機構(gòu)、醫(yī)院及制藥公司的廣泛關(guān)注，這些似乎都預(yù)示著，免疫療法的時代已經(jīng)到來。
目前，我們通常所說的腫瘤免疫治療策略主要包括四大類：過繼性免疫細胞治療、免疫檢驗點單克隆抗體治療、腫瘤疫苗治療、非特異性免疫刺激治療（細胞因子治療）。其中，過繼性免疫細胞治療和免疫檢驗點單克隆抗體治療這兩大類療法，無論在臨床試驗效果、科研熱度，還是藥廠的開發(fā)力度都遙遙領(lǐng)先。
1、免疫檢驗點單克隆抗體療法
免疫檢驗點抗體是通過激活正向刺激因子或抑制負向刺激因子來激活病人自身免疫系統(tǒng)中的T細胞從而消滅腫瘤細胞的治療方法。單抗是由一個B淋巴細胞增生、繁殖而成的單克隆細胞所產(chǎn)生的抗體，與一般的抗血清不同，是針對一種抗原的抗體，特異性強、可大量生產(chǎn)、易標(biāo)準(zhǔn)化、分子組成均勻、單一。通過淋巴細胞雜交瘤技術(shù)或基因工程技術(shù)制備的單抗藥物可以作為診斷劑或檢測劑，專一性識別相關(guān)抗原，對腫瘤相關(guān)靶點特異性結(jié)合，主要通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）效應(yīng)、補體依賴性細胞毒作用（CDC）等效應(yīng)機制選擇性殺傷腫瘤細胞。單克隆抗體因具有鮮明的靶向性和顯著的療效，在腫瘤治療中發(fā)展迅速，對淋巴癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、腎癌、黑色素瘤等均有療效。
T細胞的激活依靠“雙信號”細致地調(diào)控。一個激活信號是MHC-TCR的結(jié)合，另一個是共刺激分子（OX40、4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4、PD-1/PD-L1）的信號傳遞，好比“油門”和“剎車”。運用OX40、4-1BB的激活劑單抗猶如“踩油門”，運用CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗劑單抗如同“松剎車”。目前，負向刺激因子的抑制劑是研究的重點。以抗CTLA-4單抗為例，CTLA-4表達于大部分活化的T細胞表面，CTLA-4與CD80結(jié)合傳導(dǎo)抑制信號，抑制T細胞的免疫反應(yīng)，封閉CTLA-4后，活化T細胞可以持久發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)。免疫檢驗點單抗面臨的挑戰(zhàn)是，它僅能解除已經(jīng)位于腫瘤邊緣的T細胞的束縛或加強呈遞，但不能促使T細胞攻擊腫瘤，一些病人并不會進行免疫反應(yīng)。
2、非特異性免疫刺激
非特異性免疫又稱先天性免疫，與特異性免疫相對應(yīng)，都是機體識別和排斥異己物質(zhì)的機能。非特異性免疫是機體在長期的種系發(fā)育與進化過程中逐漸建立起來的天然防御功能，具有先天性、可遺傳、反應(yīng)迅速、作用無特異性等特點。
非特異性免疫刺激是通過刺激劑誘導(dǎo)非特異性免疫反應(yīng)，激活巨噬細胞，增強溶酶體活性，刺激T細胞、NK細胞或抗原呈遞細胞來加強抗原呈遞過程，活化機體免疫力從而殺死腫瘤細胞的治療方法。非特異性免疫刺激劑是指能激活多數(shù)T或B淋巴細胞克隆的非特異性刺激物質(zhì)，包括內(nèi)毒素、脂質(zhì)A、海藻糖、胸腺肽以及一些中藥成分。通過刺激抗原呈遞細胞來增強抗原呈遞的藥物包括：Toll樣受體配體咪喹莫特用于治療基底細胞癌，卡介苗用于膀胱癌局部灌注；通過抑制免疫調(diào)節(jié)T細胞來增強抗原呈遞的藥物包括：達利珠單抗（Daclizumab），地尼白介素-2，用于治療皮膚性T細胞白血病及卵巢癌。這種療法從70年代興起，但因其毒性大、治療時間久以及治療腫瘤范圍限制導(dǎo)致應(yīng)用受限。
3、腫瘤疫苗
腫瘤疫苗是通過激活自身免疫系統(tǒng)來治療腫瘤的免疫療法。腫瘤疫苗主要包括腫瘤細胞疫苗、腫瘤抗原疫苗、腫瘤DNA疫苗、DC疫苗、細菌疫苗等。根據(jù)用途的不同可分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗，前者可控制腫瘤的發(fā)生，后者用于化療后的輔助治療。
腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式如腫瘤細胞、腫瘤相關(guān)蛋白或多肽、表達腫瘤抗原的基因等導(dǎo)入患者體內(nèi)，通過腫瘤抗原刺激體內(nèi)T細胞，激發(fā)特異性細胞免疫，從而清除腫瘤的治療方法。腫瘤疫苗具有療效高、特異性強、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，可獨立治療腫瘤，又可與手術(shù)、放療、化療相結(jié)合，在腫瘤綜合治療中占有重要地位。
4、過繼性免疫細胞治療
過繼性免疫細胞治療（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT），是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細胞，在體外進行擴增和功能鑒定，然后向患者回輸，從而達到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細胞的目的。過繼性免疫細胞治療主要包括TIL、LAK、CIK、DC、NK 、TCR-T、CAR-T等幾大類。
4.1 TIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte，腫瘤浸潤淋巴細胞）
TIL療法是從腫瘤附近組織中分離出TIL細胞，加入生長因子IL-2進行體外大量擴增，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而擴大免疫應(yīng)答，治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤的方法。TIL是腫瘤間質(zhì)中的異質(zhì)性淋巴細胞，包括T細胞以及NK細胞等，大多數(shù)情況下以CD3+CD8+T細胞為主。TIL的作用機制是通過釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤細胞，此外，還能調(diào)節(jié)機體免疫功能，提高機體對腫瘤細胞的殺傷能力。TIL療法在提高多種癌癥患者的生存率上發(fā)揮著重要作用，例如子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、惡性黑色素瘤等，降低患者全身復(fù)發(fā)的概率。
4.2 LAK（Lymphokine Activated Killer，淋巴因子激活的殺傷細胞）
LAK療法是將外周血淋巴細胞在體外培養(yǎng)，經(jīng)淋巴因子IL-2激活后擴增，回輸至患者體內(nèi)從而廣譜地殺傷腫瘤細胞的治療方法。LAK是淋巴因子激活的殺傷細胞，在NK細胞體外培養(yǎng)時、在細胞因子誘導(dǎo)下形成，能夠殺傷對NK細胞不敏感的腫瘤細胞。LAK中存在多種具有殺菌作用的活性物質(zhì)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素、LL-37等。LAK的作用機制是通過LAK細胞膜表面的IL-2受體識別IL-2，從而激活LAK細胞，不需其它輔助物質(zhì)參與即可廣譜抗瘤。LAK療法與IL-2協(xié)同治療腎細胞癌、黑色素瘤、肺癌、結(jié)腸癌等腫瘤患者，目前已獲得一定的療效。
4.3 CIK（Cytokine Induced Killer，細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞）
CIK療法是將人的外周血單核細胞在體外與多種細胞因子共同培養(yǎng)一段時間，獲得大量T淋巴細胞后回輸患者體內(nèi)，從而精確地殺傷腫瘤細胞而不損傷任何正常組織。CIK是人體外周血中的T淋巴細胞，膜表面標(biāo)志為CD3+和CD56+，既有強大的抗瘤活性又有非MHC限制殺瘤特點，識別能力很強，能點射腫瘤細胞。CIK的作用機制是通過釋放穿孔素及顆粒酶而直接殺傷腫瘤細胞，或是通過分泌多種細胞因子而間接殺傷腫瘤細胞，除此之外還能通過激活凋亡基因誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。CIK療法應(yīng)用于清除殘余癌細胞，預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，降低放化療的毒副作用，用于放、化療無效的患者的治療，用于失去手術(shù)指征或已復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期患者，緩解癥狀、延長生存期。
4.4 DC（Dendritic Cell，樹突狀細胞）
DC療法是將患者自身的單核細胞提取出來，在體外增殖、培養(yǎng)、誘導(dǎo)生成DC細胞，讓DC細胞負載相應(yīng)的腫瘤抗原后回輸患者體內(nèi)，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生特異性或非特異性的免疫應(yīng)答，激活人體內(nèi)的天然抗腫瘤系統(tǒng)，從而達到殺滅腫瘤細胞的作用。DC以其形狀命名，是一個異質(zhì)性的群體，主要從骨髓組織、血液中分離得到，抗原呈遞性比普通細胞強1000倍，能有效激活初始T細胞。DC的作用機制是重建免疫監(jiān)視細胞功能，隨血液在全身各處主動搜索、識別腫瘤細胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量效應(yīng)T細胞并促使其遷移至腫瘤部位，輔助T細胞分泌多種細胞因子，加速T細胞殺死腫瘤細胞過程。DC細胞對血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系統(tǒng)等多個系統(tǒng)腫瘤細胞均有殺傷作用。
4.5 NK（Natural Killer，自然殺傷細胞）
NK療法是將患者體內(nèi)的NK提取出來，利用細胞培養(yǎng)技術(shù)在體外大量繁殖后再回輸患者體內(nèi)，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及直接殺傷腫瘤細胞的作用。NK是人體防御體系的第一道屏障，表面標(biāo)志為CD3-CD56+，殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，因此稱為自然殺傷活性。NK的作用機制為釋放穿孔素、細胞因子等殺傷腫瘤細胞，活化的NK可發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫作用。NK療法目前應(yīng)用于非特異性抗腫瘤和抗病毒感染，清除體內(nèi)壞死細胞及脂肪等垃圾，抗衰老等。
4.6 TCR-T（T Cell Receptor，T細胞受體）
TCR-T療法是將患者體內(nèi)的普通T細胞分離出來，利用基因工程技術(shù)引入新的基因，使轉(zhuǎn)基因T細胞表達能夠識別癌細胞的TCR-T，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)從而殺死腫瘤細胞的治療方法。TCR是T細胞表面的特異性受體，與CD3結(jié)合形成TCR-CD3復(fù)合物，通過識別并結(jié)合MHC呈遞的抗原從而激活T細胞，促進T細胞的分裂與分化。TCR-T的作用機制是向普通T細胞中引入新的基因，使得新的T細胞能夠表達TCR從而有效識別腫瘤細胞，引導(dǎo)T細胞殺死腫瘤細胞。TCR-T療法在黑色素瘤治療上取得了突破性進展，同時也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治療中取得了一定的成效。
4.7 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor，嵌合抗原受體）
CAR-T療法的原理與TCR-T療法相似，通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使患者的T細胞能夠表達嵌合抗原受體CAR，將改造后的T細胞回輸至患者體內(nèi)，生成大量特異性識別腫瘤的CAR-T細胞從而殺死腫瘤細胞。CAR是T細胞表面的嵌合抗原受體，能夠以非MHC限制性的方式識別腫瘤細胞。CAR-T的作用機制是利用基因工程技術(shù)修飾T細胞，使其能夠特異性識別并殺死癌細胞?？笴D19 CAR-T在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究上取得了令人矚目的成績，同時也應(yīng)用于治療乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等。
4.8 CAR-NK
CAR技術(shù)的誕生不僅僅催生了Car-T這一腫瘤細胞的克星，也催生了其他的對抗腫瘤的新思路。CAR-NK就是這樣一種沿用了“鑰匙+尖刀”思路的新型技術(shù)，并將原來的“尖刀”——T細胞替換為NK細胞，希望能夠更安全、更有效的殺傷腫瘤細胞。NK細胞又叫自然殺傷細胞，本身就是一種重要的免疫細胞。和T細胞相比，NK細胞對腫瘤的殺傷力更強，免疫原性更低，是一個非常有潛力的“尖刀”候選人。經(jīng)過CAR結(jié)構(gòu)修飾后的NK細胞，也能夠高效的識別腫瘤細胞，并通過釋放殺傷介質(zhì)、誘導(dǎo)細胞凋亡等多種手段殺傷腫瘤細胞。Car-NK技術(shù)不僅僅有著和Car-T技術(shù)類似的一系列優(yōu)點，也有著Car-T所不具備的特點。首先，Car-NK解決了困擾Car-T技術(shù)最大的問題——細胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險問題。Car-NK不會產(chǎn)生致死性的淋巴因子風(fēng)暴，因此比Car-T更加安全。其次，Car-NK不像Car-T細胞那樣會在人體內(nèi)大量增殖并長期存在。有人認為這一特性或許會導(dǎo)致Car-NK細胞療效不如Car-T，但是從安全性的角度來說，這種特性反而避免了經(jīng)過基因修飾的免疫細胞長期存在于人體可能導(dǎo)致的一系列未知的風(fēng)險。
腫瘤免疫療法也正在經(jīng)歷重要轉(zhuǎn)變：傳統(tǒng)的免疫增強療法根據(jù)免疫激活過程的常識來激活全身性免疫應(yīng)答，新的免疫正常化療法根據(jù)腫瘤誘導(dǎo)的免疫逃逸機制靶向腫瘤微環(huán)境，更有效且毒性更低。腫瘤免疫治療作為一種新興腫瘤療法，它正給無數(shù)的腫瘤病人帶去治愈的希望，給無數(shù)家庭帶去幸福！
