本文中，小編整理了近期科學(xué)家們發(fā)表的多項(xiàng)重要研究成果，共同解讀巨噬細(xì)胞在機(jī)體健康中扮演的關(guān)鍵角色，分享給大家！
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【1】Nature子刊：增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力促進(jìn)抗癌固有免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)
doi：10.1038/s41467-020-15129-8
德克薩斯大學(xué)（UT）西南醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們進(jìn)行的一項(xiàng)新研究表明，一種免疫治療藥物組合可以促使一些免疫細(xì)胞吞噬癌細(xì)胞，并提醒其他細(xì)胞攻擊腫瘤，這種藥物的組合可以使患有一種叫做膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的致命腦癌的老鼠長(zhǎng)期處于緩解狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表近日發(fā)表在Nature Communications上，它可能會(huì)帶來(lái)新的治療方法，可能會(huì)顯著延長(zhǎng)人類(lèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期。即使使用目前最先進(jìn)的治療方法，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的平均生存期也只能延長(zhǎng)15個(gè)月。
免疫系統(tǒng)有兩個(gè)分支：一個(gè)是先天免疫系統(tǒng)，這是一個(gè)進(jìn)化較早的系統(tǒng)，它不斷地掃描身體，并通過(guò)一個(gè)稱為吞噬作用的過(guò)程"吃掉"外來(lái)入侵者，如細(xì)菌或病毒：另一個(gè)是適應(yīng)性免疫，它提供了一個(gè)更有針對(duì)性和更強(qiáng)的反應(yīng)，基于從以前接觸過(guò)的病原體中獲得的記憶。這些分支在一定程度上重疊：例如，先天免疫系統(tǒng)訓(xùn)練適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，讓它知道如何利用遇到的潛在病原體來(lái)集中它的精力以對(duì)目標(biāo)發(fā)動(dòng)攻擊。
【2】Science子刊：給巨噬細(xì)胞披上背包使得巨噬細(xì)胞免疫療法成為可能
doi：10.1126/sciadv.aaz6579
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自哈佛大學(xué)懷斯生物啟發(fā)工程研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員針對(duì)這個(gè)問(wèn)題給出了一種新的解決方案：為巨噬細(xì)胞構(gòu)建分泌細(xì)胞因子的“背包（backpack，即下文中的背包顆粒）”，從而讓它們?cè)陂L(zhǎng)達(dá)5天的時(shí)間內(nèi)保持在腫瘤殺傷狀態(tài)，并且發(fā)現(xiàn)在侵襲性乳腺癌小鼠模型中，這可以延緩腫瘤生長(zhǎng)，減少轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science Advances期刊上。
研究者表示，這項(xiàng)研究說(shuō)明了巨噬細(xì)胞之美---它們是高度適應(yīng)性的細(xì)胞，對(duì)環(huán)境中的刺激有很強(qiáng)的反應(yīng)，但當(dāng)它們接受到告訴它們做一些實(shí)際上對(duì)身體有害的刺激信號(hào)時(shí)，這也會(huì)成為一個(gè)問(wèn)題，比如幫助癌癥生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移。我們證實(shí)通過(guò)這些背包顆粒提供持續(xù)的刺激，讓巨噬細(xì)胞保持在理想的狀態(tài)下是可行的。我們希望有一天這項(xiàng)技術(shù)可以用于治療各種與免疫功能障礙相關(guān)的疾病。
【3】Immunity：激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞對(duì)抗癌癥
doi：10.1016/j.immuni.2020.01.014
癌癥免疫療法正在繼續(xù)革新患者護(hù)理手段，給患者帶來(lái)了希望和福音。然而，只有少數(shù)患者對(duì)治療有反應(yīng)，這就推動(dòng)了進(jìn)一步解決免疫抑制腫瘤環(huán)境的策略的發(fā)展。在最近的一份報(bào)告中，Zhou等人開(kāi)發(fā)了一種方法，通過(guò)阻止腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)清除垂死的腫瘤細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。
在腫瘤和全身，死亡的細(xì)胞被巨噬細(xì)胞清除。這些吞噬性免疫細(xì)胞通過(guò)無(wú)數(shù)的細(xì)胞表面受體識(shí)別死亡細(xì)胞，包括MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)。胞葬作用通常發(fā)生在靶細(xì)胞死亡的早期，在細(xì)胞內(nèi)容物(例如，細(xì)胞碎片或DNA)釋放之前，這些內(nèi)容物可以作為炎癥刺激物。因此清除可預(yù)防的炎癥有助于實(shí)體瘤的免疫耐受。
【4】Immunity：我國(guó)科學(xué)家揭示靶向巨噬細(xì)胞中的膽固醇代謝可清除病毒感染
doi：10.1016/j.immuni.2019.11.015
最近的證據(jù)表明膽固醇代謝和先天免疫之間存在關(guān)聯(lián)。在病毒感染后，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為膽固醇合成減少，同時(shí)包括I型干擾素（IFN-I）在內(nèi)的抗病毒基因表達(dá)增強(qiáng)。IFN-1可誘導(dǎo)25-羥基膽固醇積累，這會(huì)阻止病毒入侵。但是，尚不清楚其他膽固醇相關(guān)的代謝產(chǎn)物或酶是否調(diào)節(jié)先天免疫。在一項(xiàng)新的研究中，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的王紅艷（Wang Hongyan）課題組和上海大學(xué)的魏斌（Wei Bin）教授合作篩選了調(diào)節(jié)膽固醇代謝的多種酶的表達(dá)水平，以更好地了解膽固醇代謝物如何抵抗病毒感染。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Immunity期刊上。
為了找到參與抗病毒感染的酶或相應(yīng)的天然膽固醇代謝物，這些研究人員從感染了乙型肝炎病毒（HBV）的患者和感染了水皰性口炎病毒（VSV）的小鼠中篩選了肝組織中差異表達(dá)的基因。7-脫氫膽固醇還原酶（7-dehydrocholesterol reductase， DHCR7）是一種將7-脫氫膽固醇（7-DHC）轉(zhuǎn)化為膽固醇的酶。攜帶Dhcr7突變的患者患有智力障礙。但是，DHCR7在先天免疫中的作用尚不清楚。這項(xiàng)新的研究表明敲除DHCR7基因或DHCR7抑制劑治療可以促進(jìn)IRF3激活和I型干擾素（IFNβ）的產(chǎn)生，從而在體內(nèi)或體外清除多種病毒。
【5】Nature：局部更新的滑膜巨噬細(xì)胞為關(guān)節(jié)提供了保護(hù)屏障
doi：10.1038/s41586-019-1471-1
巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是慢性炎癥疾病的誘因，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。然而，巨噬細(xì)胞在炎癥性關(guān)節(jié)疾病中的確切起源和作用仍不清楚。近日來(lái)自德國(guó)的Gerhard Kronke在《Nature》上發(fā)表的最新研究中發(fā)現(xiàn)了一組在滑膜襯里層（synovial lining）的CX3CR1+組織駐留巨噬細(xì)胞（CX3CR1+ lining macrophages，CX3CR1+滑膜襯里層巨噬細(xì)胞）可通過(guò)緊密連接構(gòu)成動(dòng)態(tài)的類(lèi)膜結(jié)構(gòu)，形成免疫屏障，從而限制炎癥反應(yīng)。
在該研究中，研究人員使用fate-mapping方法結(jié)合三維光片熒光顯微鏡和單細(xì)胞RNA測(cè)序?qū)】岛完P(guān)節(jié)發(fā)炎中的巨噬細(xì)胞的組成、起源和分化進(jìn)行了一個(gè)全面的時(shí)空分析，并研究這些巨噬細(xì)胞在關(guān)節(jié)炎的角色。研究人員發(fā)現(xiàn)由CX3CR1+組織駐留巨噬細(xì)胞組成的動(dòng)態(tài)膜樣結(jié)構(gòu)在滑膜襯里形成一個(gè)內(nèi)部免疫屏障，并在物理上隔離關(guān)節(jié)。這些形成屏障的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出上皮細(xì)胞特有的特征，并通過(guò)嵌入滑膜組織的局部增殖的CX3CR1 -單核細(xì)胞池維持其數(shù)量。與招募的單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞不同，這些上皮樣CX3CR1+襯里巨噬細(xì)胞為關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)構(gòu)提供一個(gè)緊密連接介導(dǎo)的屏障，從而限制炎癥反應(yīng)。
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【6】PNAS：增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗炎性功能有望治療多種人類(lèi)炎性疾病
doi：10.1073/pnas.1821601116
近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報(bào)告中，來(lái)自伊利諾伊大學(xué)的科學(xué)家們通過(guò)研究鑒別出了一種特殊的分子開(kāi)關(guān)，其能促進(jìn)巨噬細(xì)胞清理因感染而殘留的細(xì)胞殘骸，而不是引發(fā)炎癥和組織損傷。
巨噬細(xì)胞是機(jī)體中存在的一類(lèi)特殊的免疫細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠產(chǎn)生炎癥，而且適度的炎癥是非常有益的，因?yàn)檠装Y信號(hào)會(huì)將其它免疫細(xì)胞帶到特殊的位點(diǎn)來(lái)清除感染。然而，當(dāng)炎癥失控時(shí)就會(huì)引發(fā)一系列炎性疾病，從而引發(fā)過(guò)度的細(xì)胞和組織損傷，進(jìn)而造成難以逆轉(zhuǎn)的惡性循環(huán)，當(dāng)吞噬了細(xì)胞殘骸或促進(jìn)炎癥的外源性病原體后，巨噬細(xì)胞在降低炎癥反應(yīng)上扮演著非常關(guān)鍵的角色，而巨噬細(xì)胞能夠在兩種截然不同的角色之間來(lái)回切換的機(jī)制，目前研究人員并不清楚。
【7】Nat Cell Biol：新發(fā)現(xiàn)！抑制巨噬細(xì)胞死亡或有望治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎！
doi：10.1038/s41556-019-0324-3
近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Cell Biology上的研究報(bào)告中，來(lái)自科隆大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究鑒別出了一種引發(fā)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新型分子機(jī)制，研究者發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞的死亡或會(huì)誘發(fā)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，此外研究者還揭示了A20蛋白抑制巨噬細(xì)胞死亡并保護(hù)機(jī)體抵御風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的分子機(jī)制，相關(guān)研究有望幫助開(kāi)發(fā)治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新型療法。
風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性進(jìn)行性的炎性疾病，其影響著機(jī)體的關(guān)節(jié)，常會(huì)引起患者出現(xiàn)疼痛的隆起，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)糜爛及關(guān)節(jié)變形；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎影響著大約1%-2%的人群健康，目前并沒(méi)有有效的療法，但服用抗炎性藥物能有效減緩大部分患者的疾病進(jìn)展，研究人呢元尚不清楚引發(fā)該病的分子機(jī)制，因此理解該病的誘因或能幫助科學(xué)家們開(kāi)發(fā)治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新型療法。
【8】Science：揭示巨噬細(xì)胞自我犧牲保護(hù)我們免受細(xì)菌入侵機(jī)制
doi：10.1126/science.aau2818
隨著冬季臨近，免疫系統(tǒng)正在加班加點(diǎn)。腸胃炎可將最為強(qiáng)壯的人變成臥床不起的康復(fù)者。病毒正在幼兒園蔓延。今年的流感正在全面爆發(fā)。了解一群專門(mén)的免疫細(xì)胞---巨噬細(xì)胞---愿意自我爆裂來(lái)告知其他細(xì)胞有關(guān)這種危險(xiǎn)的信息可能會(huì)給人帶來(lái)一點(diǎn)安慰。但流感是一件奇怪的事情。相同的細(xì)菌和病毒不會(huì)以相同的強(qiáng)度攻擊每個(gè)人。一些人真的生病了，還有一些人并沒(méi)有患病。為什么會(huì)這樣呢？當(dāng)病毒和細(xì)菌入侵人體時(shí)，身體到底發(fā)生了什么？
科學(xué)家們對(duì)這個(gè)問(wèn)題很感興趣。其中之一是挪威科技大學(xué)分子炎癥研究中心的Egil Lien教授。他是挪威研究細(xì)菌如何攻擊人類(lèi)的權(quán)威專家之一。Lien沒(méi)有選擇最容易研究的細(xì)菌。他選擇專注于一種非常有害的稱為鼠疫耶爾森菌（Yersinia pestis）的細(xì)菌，它是黑死病爆發(fā)背后的罪魁禍?zhǔn)?。是的，這種細(xì)菌在十四世紀(jì)殺死了歐洲三分之一的人口。鑒于這種細(xì)菌是一種非常具有欺騙性的細(xì)菌，Lien特別指出他將終生研究它。鼠疫耶爾森菌操縱人體免疫系統(tǒng)，從中隱藏起來(lái)，而且還會(huì)殺死人體免疫系統(tǒng)中使用的細(xì)胞。
【9】Science：巨噬細(xì)胞是維持乳腺干細(xì)胞的活性所必需的
doi：10.1126/science.aan4153
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)和荷蘭的研究人員著重關(guān)注一種被稱作Dll1的Notch配體，這是因?yàn)檫@種Notch配體在富含MaSC的乳腺上皮細(xì)胞（mammary epithelial cell， MEC）群體中高度表達(dá)。在乳腺上皮細(xì)胞中進(jìn)行Dll1條件性敲除會(huì)導(dǎo)致乳腺發(fā)育期間的分支形態(tài)發(fā)生（branching morphogenesis）顯著延遲，而且會(huì)導(dǎo)致懷孕和哺乳期間的肺泡形成不足，這提示著Dll1介導(dǎo)的通路在乳腺發(fā)育中起著關(guān)鍵性的作用，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science期刊上。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)不論是處女小鼠還是懷孕小鼠，Dll1條件性敲除小鼠在不同的乳腺發(fā)育階段具有下降的MaSC數(shù)量。再者，他們利用Dll1報(bào)告小鼠發(fā)現(xiàn)Dll1表達(dá)富集在MaSC中，而且Dll1陽(yáng)性MaSC要比Dll1陰性MaSC具有更大的再生潛力。對(duì)Dll1-Cre-ERT2；dTomato報(bào)告小鼠進(jìn)行譜系追蹤揭示出Dll1陽(yáng)性MaSC能夠產(chǎn)生乳腺基底細(xì)胞和管腔細(xì)胞。Dll1條件性敲除小鼠表現(xiàn)出顯著下降的乳腺巨噬細(xì)胞數(shù)量。乳腺巨噬細(xì)胞具有的分子特征包括Wnt和Notch信號(hào)通路中的組分富集，這就使得它們不同于其他組織中的巨噬細(xì)胞。
【10】Cell Host Microbe：研究揭示巨噬細(xì)胞如何利用酸殺死病原體
doi：10.1016/j.chom.2018.04.013
巨噬細(xì)胞是機(jī)體防御病原體的第一道防線，而吞噬體酸化是巨噬細(xì)胞清除病原體的必需步驟。近日來(lái)自?shī)W地利科學(xué)院分子醫(yī)學(xué)CeMM研究中心等機(jī)構(gòu)的研究人員在GiulioSuperti-Furga教授的帶領(lǐng)下發(fā)現(xiàn)碳酸氫鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC4A7（巨噬細(xì)胞分化后會(huì)迅速大量表達(dá)）對(duì)吞噬體酸化是必需的。相關(guān)研究成果發(fā)表在Cell Host & Microbe雜志上。
研究人員發(fā)現(xiàn)缺失SLC4A7會(huì)降低人巨噬細(xì)胞系對(duì)吞噬的珠子或者細(xì)菌的酸化能力，從而降低其胞內(nèi)抗菌能力。野生型而非SLC4A7突變型的表型會(huì)影響運(yùn)輸碳酸氫鹽的能力或者是細(xì)胞表面定位的能力。缺失SLC4A7會(huì)導(dǎo)致吞噬過(guò)程中細(xì)胞質(zhì)酸度增加，這表明巨噬細(xì)胞中SLC4A7介導(dǎo)的、碳酸氫鹽驅(qū)動(dòng)的對(duì)細(xì)胞質(zhì)pH的維持對(duì)吞噬體酸化至關(guān)重要。（文源：生物谷Bioon.com）
